Брезтри Аэросфера аэрозоль дозир д/инг 160 мкг+7.2 мкг+5 мкг/доза 120 доз 10.7 г в Рязани

1 доза Брезтри® Аэросфера аэрозоль соодержит: будесонид микронизированный 160 мкг, гликопиррония бромид
микронизированный 9,0 мкг (в пересчете на гликопирроний 7,2 мкг), формотерола
фумарата дигидрат микронизированный 5,0 мкг (в пересчете на безводный формотерола
фумарат 4,8 мкг).

Фармакотерапевтическая группа: средства для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей; адренергические средства для ингаляционного введения;адренергические средства в комбинации с антихолинергическими средствами, включаятройные комбинации с глюкокортикоидами.

Код АТХ: R03AL11Механизм действия

Препарат БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА содержит глюкокортикостероид, будесонид, и два бронходилататора: гликопирроний, антагонист мускариновых рецепторов длительногодействия (антихолинергик), и формотерол, агонист β2 -адренорецепторов длительного действия.

Комбинация данных веществ с различными механизмами действия приводит к повышениюэффективности в сравнении с применением любой двухкомпонентной терапии. Будесонид после ингаляции оказывает быстрое (в течение нескольких часов) идозозависимое противовоспалительное действие в дыхательных путях, снижая выраженность симптомов и частоту обострений ХОБЛ. При применении ингаляционного будесонида отмечается меньше тяжелых нежелательных эффектов по сравнению с системными глюкокортикостероидами.

Гликопирроний является антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия,который часто называют антихолинергиком. Основными мишенями антихолинергических средств являются мускариновые рецепторы, находящиеся в дыхательных путях.Гликопирроний обладает быстрым началом действия и схожим сродством к подтипам М1–М5 мускариновых рецепторов. В дыхательных путях бронходилатация достигается путемингибирования М3-рецепторов гладкой мускулатуры. Данный антагонизм являетсяконкурентным и обратимым. Подавление бронхосуживающего воздействия, вызванного метилхолином и ацетилхолином, было дозозависимым и длилось более 12 часов.Формотерол является селективным β2 -адреномиметиком, который после ингаляции приводит к быстрому и длительному расслаблению гладкой мускулатуры бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Бронходилатация достигаетсяза счет непосредственного расслабления гладкой мускулатуры дыхательных путейвследствие повышения уровня циклического аденозинмонофосфата (АМФ) послеактивации аденилатциклазы. Бронходилатирующее действие дозозависимое и начинаетсяв течение 1-3 минут после ингаляции. Продолжительность действия после однократнойдозы составляет не менее 12 часов.

Вследствие различия плотности мускариновых и β2 -адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях антагонисты мускариновых рецепторов болееэффективны в расслаблении центральных дыхательных путей, а агонисты β2 -адренорецепторов – периферических дыхательных путей, таким образом применениекомбинированной терапии может усиливать благоприятное воздействие на функцию легких.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА была оценена в двухрандомизированных двойных слепых исследованиях в параллельных группах у пациентов с ХОБЛ от средней до очень тяжелой степени (ETHOS и KRONOS).

В исследовании ETHOS продолжительностью 52 недели (N=8588) препарат БРЕЗТРИАЭРОСФЕРА и комбинацию будесонид/гликопирроний/формотерола фумарата дигидрат(БГФ ДАИ) 80/7,2/5,0 мкг сравнивали с комбинацией гликопирроний/формотеролафумарата дигидрат (ГФФ ДАИ) 7,2/5,0 мкг и комбинацией будесонид/формотеролафумарата дигидрат (БФФ ДАИ) 160/5,0 мкг. Препараты применялись по две ингаляции двараза в сутки. Первичной конечной точкой являлась частота среднетяжелых или тяжелых обострений ХОБЛ.

Исследование ETHOS проводилось у пациентов с ХОБЛ от среднетяжелой до оченьтяжелой степени (постбронходилатационный объем форсированного выдоха за первуюсекунду (ОФВ1) от ≥ 25% до < 65% от должного) с одним или более среднетяжелыми илитяжелыми обострениями ХОБЛ в анамнезе в течение года до скрининга. Пациенты имеливыраженные симптомы с оценкой ≥ 10 баллов по тесту оценки ХОБЛ (CAT) на фонеприменения двух или более ингаляционных препаратов для поддерживающей терапии втечение не менее 6 недель до скрининга. В период скрининга среднийпостбронходилатационный ОФВ1 от должного составил 43%. Средняя оценка по CAT-тестусоставила 19,6 баллов. В общей сложности 81% пациентов получил терапиюингаляционными глюкокортикостероидами до скрининга.

В исследовании KRONOS продолжительностью 24 недели (N=1896) препарат БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА сравнивали с комбинацией гликопирроний/формотерола фумарата дигидрат(ГФФ ДАИ 7,2/5,0 мкг), будесонид/формотерола фумарата дигидрат (БФФ ДАИ 160/5,0мкг) и открытым активным препаратом сравнения Симбикорт Турбухалер 200/6 мкг(будесонид/формотерола фумарата дигидрат). Препараты применялись по две ингаляциидва раза в сутки. В одной подгруппе пациентов терапия была продлена на 28 недель до 52недель. Двумя первичными конечными точками в исследовании KRONOS являлисьзначение ОФВ1 от момента времени 0 до 4 часов после применения препарата (площадь подфармацевтической кривой ОФВ1 AUC0-4 ) и изменение минимального ОФВ1, измеряемогоутром до применения препарата, относительно исходного значения в течение 24 недель.Исследование KRONOS проводилось у пациентов с ХОБЛ от среднетяжелой до оченьтяжелой степени (постбронходилатационный ОФВ1 от ≥ 25% до < 80% от должного), укоторых оценка по CAT-тесту составляла ≥ 10 баллов на фоне применения двух или более ингаляционных препаратов для поддерживающей терапии в течение не менее 6 недель доскрининга. В период скрининга средний постбронходилатационный ОФВ1 от должногосоставил 50%. Для включения в исследование KRONOS не требовалось наличияобострений в анамнезе в течение последних 12 месяцев, и приблизительно 26% пациентов сообщили об одном или более среднетяжелом/тяжелом обострении в предшествовавшемгоду. Средняя оценка по CAT-тесту составила 18,3 балла. В общей сложности 72%пациентов получали терапию ингаляционными глюкокортикостероидами до скрининга.

Влияние на частоту обострений – ETHOS

Частота среднетяжелых или тяжелых обостренийПрепарат БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА значимо снижал частоту среднетяжелых или тяжелыхобострений ХОБЛ в течение 52 недель: на 24% (95% доверительный интервал (ДИ): 0,69,0,83; p<0,0001) по сравнению с ГФФ ДАИ (частота: 1,08 против 1,42) и на 13% (95% ДИ:0,79, 0,95; p=0,0027) по сравнению с БФФ ДАИ (частота: 1,08 против 1,24).

Благоприятное влияние препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА на снижение частоты среднетяжелых или тяжелых обострений ХОБЛ по сравнению с ГФФ ДАИ наблюдалось упациентов с исходным количеством эозинофилов в крови ≥ 150 клеток/мм3 и у пациентов сисходным количеством эозинофилов в крови < 150 клеток/мм3. Магнитуда снижениячастоты среднетяжелых или тяжелых обострений ХОБЛ на фоне применения препаратаБРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА по сравнению с ГФФ ДАИ увеличивалась с повышением уровня эозинофилов в крови.

Частота тяжелых обострений (т.е. приводящих к госпитализации или смерти)Препарат БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА значимо снижал частоту тяжелых обострений ХОБЛ втечение 52 недель на 20% (95% ДИ: 0,66, 0,97; p=0,0221) по сравнению с БФФ ДАИ (частота: 0,13 против 0,16).

Препарат БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА численно снижал частоту тяжелых обострений ХОБЛ втечение 52 недель на 16% (95% ДИ: 0,69, 1,03; p=0,0943) по сравнению с ГФФ ДАИ (частота: 0,13 против 0,15).

Благоприятное влияние препарата на частоту обострений отмечалось у пациентов с ХОБЛ среднетяжелой, тяжелой и очень тяжелой степени.

Влияние на частоту обострений – KRONOS

Препарат БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА значимо снижал среднегодовую частотусреднетяжелых/тяжелых обострений ХОБЛ в течение 24 недель на 52% (95% ДИ: 0,37, 0,64;p<0,0001) по сравнению с ГФФ ДАИ (скорректированная среднегодовая частота: 0,46 против 0,95).

Препарат БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА численно снижал частоту среднетяжелых/тяжелыхобострений ХОБЛ: на 18% (95% ДИ: 0,58, 1,17; p=0,2792) по сравнению с БФФ ДАИ (скорректированная среднегодовая частота: 0,46 против 0,56) и на 17% (95% ДИ: 0,59, 1,18; p=0,3120) по сравнению с препаратом Симбикорт Турбухалер (скорректированная

среднегодовая частота: 0,46 против 0,55).

В подгруппе пациентов, получавших терапию в течение до 52 недель, влияние препаратаБРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА на снижение частоты среднетяжелых/тяжелых обострений в целом соответствовало результатам, полученным в течение 24 недель терапии.

Частота тяжелых обострений была значимо ниже при терапии препаратом БРЕЗТРИАЭРОСФЕРА по сравнению с ГФФ ДАИ (отношение частот [95% ДИ]: 0,36 [0,18, 0,70], нескорректированное значение р=0,0026). Частота тяжелых обострений была численно ниже у пациентов, получавших препарат БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА, по сравнению с БФФ

ДАИ и препаратом Симбикорт Турбухалер.

Благоприятное влияние препарата на частоту обострений отмечалось у пациентов с ХОБЛсреднетяжелой, тяжелой и очень тяжелой степени. Преимущество препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА в снижении частоты среднетяжелых или тяжелых обострений ХОБЛ посравнению с ГФФ ДАИ наблюдалось у пациентов с исходным количеством эозинофилов в крови ≥ 150 клеток/мм3 и у пациентов с исходным количеством эозинофилов в крови < 150 клеток/мм3. Магнитуда снижения частоты среднетяжелых или тяжелых обострений ХОБЛ на фоне применения препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА по сравнению с ГФФ ДАИ увеличивалась с повышением уровня эозинофилов в крови.

Влияние на функцию легких

В обоих исследованиях препарат БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА обеспечивал значимое улучшение функции легких (ОФВ1) по сравнению с ГФФ ДАИ и БФФ ДАИ . Улучшение функции легких сохранялось на протяжении 52 недель.

Увеличение ОФВ1 на 100 мл или более отмечалось в течение 5 минут (медиана времени)после применения первой дозы в первый день во всех группах терапии, при этом изменениеОФВ1 от исходного значения через 5 минут после получения дозы препарата БРЕЗТРИ

АЭРОСФЕРА составило 166 мл (ETHOS) и 175 мл (KRONOS).

В обоих исследованиях наблюдалось сопоставимое улучшение функции легких вподгруппах, сформированных в зависимости от возраста, пола, степени ограничениявоздушного потока (умеренное, тяжелое и очень тяжелое) и предшествовавшего применения ингаляционных глюкокортикостероидов.
Влияние на симптомы и качество жизни
В исследовании ETHOS препарат БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА значимо уменьшал одышку в
течение 24 недель (оценка с помощью транзиторного индекса одышки [TDI]) по сравнению
с ГФФ ДАИ (на 0,40 единиц; 95% ДИ: 0,24, 0,55; p<0,0001) и БФФ ДАИ (на 0,31 единиц;
95% ДИ: 0,15, 0,46; p<0,0001). На фоне применения препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА
также отмечалось значимое улучшение состояния здоровья, обусловленного заболеванием
(оценка по Респираторному опроснику госпиталя Святого Георгия [SGRQ]), по сравнению
с ГФФ ДАИ (улучшение: -1,62; 95% ДИ: -2,27, -0,97; р<0,0001) и БФФ ДАИ (улучшение:
-1,38, 95% ДИ: -2,02, -0,73; р<0,0001). Наблюдаемые улучшения у пациентов,получавших терапию в течение до 52 недель, в целом соответствовали наблюдаемым в
течение 24 недель терапии.
В исследовании ETHOS анализ пациентов, ответивших на терапию (пациентов, у которых
достигнуто снижение оценки по SGRQ на ≥ 4 единицы по сравнению с исходным
значением), показал, что значимо большая доля таких пациентов (p<0,0001) отмечалась на
фоне применения препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА (52,2%) в течение 24 недель по
сравнению с ГФФ ДАИ (42,2%) и БФФ ДАИ (45,0%).
В исследовании KRONOS анализ пациентов, ответивших на терапию на основании оценки
SGRQ, показал, что значимо большая доля таких пациентов отмечалась при применении
препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА (47,3%) в течение 24 недель по сравнению с ГФФ ДАИ
(41%; нескорректированное значение р=0,0348), БФФ ДАИ (39,5%; нескорректированное
значение р=0,0339) и препаратом Симбикорт Турбухалер (39,5%; нескорректированное
значение р=0,0321).
Препараты неотложной помощи
В исследовании ETHOS препарат БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА в период терапии значимо
снижал применение препаратов неотложной помощи в течение 24 недель по сравнению с
ГФФ ДАИ (разница между группами терапии: -0,51 ингаляции/сутки; 95% ДИ: -0,68, -0,34;
p<0,0001) и БФФ ДАИ (разница между группами терапии: -0,37 ингаляции/сутки; 95% ДИ:
-0,54, -0,20; p<0,0001). Снижение сохранялось в течение 52 недель. В исследовании
KRONOS различия по сравнению с ГФФ ДАИ, БФФ ДАИ и БФФ ТБХ не были
статистически значимыми.
Время до клинически значимого ухудшения
В исследовании KRONOS медиана времени до клинически значимого ухудшения была
больше при применении препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА (13,5 недели) по сравнению с
ГФФ ДАИ (12,2 недели), БФФ ДАИ (12,2 недели) и препаратом Симбикорт Турбухалер
(12,2 недели).
Риск клинически значимого ухудшения был значимо ниже при терапии препаратом
БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА по сравнению с БФФ ДАИ (ОР: 0,831; нескорректированное
значение p=0,0276) и препаратом Симбикорт Турбухалер (ОР: 0,811; нескорректированное
значение p=0,0119); численно более низкий риск клинически значимого ухудшения
наблюдался при терапии препаратом БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА по сравнению с ГФФ ДАИ
(ОР: 0,877; p=0,0593).
Время до смерти
Период времени до смерти (от всех причин) был больше после терапии препаратом
БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА по сравнению с ГФФ ДАИ и БФФ ДАИ.
Смерть от всех причин
В период исследования в группе терапии препаратом БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА доля
пациентов с летальным исходом (смерть от всех причин) была меньше (1,3%) по сравнению
с ГФФ ДАИ (2,3%) и БФФ ДАИ (1,6%).
В период исследования риск смерти (от всех причин) был значимо ниже в группе терапии
препаратом БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА по сравнению с ГФФ ДАИ (ОР [95% ДИ]: 0,544 [0,340,
0,870], нескорректированное значение p=0,0111) и был численно ниже по сравнению с БФФ
ДАИ (ОР [95% ДИ]: 0,782 [0,472, 1,296], p=0,3401). Схожие результаты отмечались при
рассмотрении данных, полученных только на фоне терапии.
Опросник «Обострения хронической болезни легких» (EXACT)
В исследовании ETHOS препарат БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА обеспечил значимое снижение
среднего изменения общей оценки по опроснику EXACT, рассчитанного методом
наименьших квадратов, относительно исходного значения в течение 52 недель по
сравнению с ГФФ ДАИ (разница средних значений, рассчитанных методом наименьших
квадратов: -1,14 балла; p<0,0001) и БФФ ДАИ (разница средних значений, рассчитанных
методом наименьших квадратов: -1,04 балла; p<0,0001).
Оценка респираторных симптомов при ХОБЛ (E-RS)
В исследовании KRONOS препарат БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА обеспечил значимое снижение
среднего изменения общей оценки RS, рассчитанного методом наименьших квадратов,
относительно исходного значения в течение 24 недель по сравнению с ГФФ ДАИ (-0,38
балла; нескорректированное значение p=0,0430); численное снижение наблюдалось при
применении препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА по сравнению с БФФ ДАИ (-0,16; p=0,4790)
и препаратом Симбикорт Турбухалер (-0,16; p=0,4923).
Конечные точки в отношении минеральной плотности костной ткани и органа зрения
В исследовании KRONOS в подгруппе пациентов, получавших терапию вплоть до 52
недель, отмечена не меньшая безопасность препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА по
первичным конечным точкам в отношении минеральной плотности костной ткани и органа
зрения в сравнении с ГФФ ДАИ.

Депозиция в легких

Исследование депозиции в легких при применении препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА,проведенное у здоровых добровольцев, показало, что в среднем 38% номинальной дозыдостигает легких после применения препарата с задержкой дыхания на 10 секунд.Соответствующее значение после применения препарата с задержкой дыхания на 3 секундысоставило 35%. Депозиция соответствовала ширине аэродинамического распределения

частиц по размерам, при этом наблюдалась как центральная, так и периферическая депозиция.

Абсорбция

Будесонид

После ингаляционного введения препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА у пациентов с ХОБЛмаксимальная концентрация (Cmax) будесонида достигалась в течение 20-40 минут.Равновесная концентрация достигается примерно через 1 день повторного применения

препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА, и степень экспозиции примерно в 1,3 раза выше, чем после применения первой дозы.

Гликопирроний

После ингаляционного введения препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА у пациентов с ХОБЛCmax гликопиррония достигалась в течение 6 минут. Равновесная концентрациядостигается примерно через 3 дня повторного применения препарата БРЕЗТРИАЭРОСФЕРА, и степень экспозиции примерно в 1,8 раза выше, чем после применения первой дозы.

Формотерол

После ингаляционного введения препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА у пациентов с ХОБЛ

Cmax формотерола достигалась в течение 40-60 минут. Равновесная концентрациядостигается примерно через 2 дня повторного применения препарата БРЕЗТРИ

АЭРОСФЕРА, и степень экспозиции примерно в 1,4 раза выше, чем после применения первой дозы.

Влияние спейсера

Применение препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА со спейсером Аэрочамбер Плюс Флоу-Вуу здоровых добровольцев увеличивало общую системную экспозицию (измеряемую поAUC0-t) будесонида и гликопиррония на 33% и 55% соответственно, при этом экспозицияформотерола оставалась без изменений. Однако наибольшее увеличение экспозиции приприменении препарата со спейсером наблюдалось у пациентов с низкой экспозицией при

применении препарата без спейсера (вероятнее всего, из-за ненадлежащей техники ингаляции).

Распределение

Будесонид

На основании анализа популяционной фармакокинетики расчетный кажущийся объемраспределения будесонида в равновесном состоянии составляет 1200 л. Связывание

будесонида с белками плазмы составляет приблизительно 90%.

Гликопирроний

На основании анализа популяционной фармакокинетики расчетный кажущийся объемраспределения гликопиррония в равновесном состоянии составляет 5500 л. В диапазоне

концентраций 2-500 нмоль/л связывание гликопиррония с белками плазмы составляло от 43% до 54%.

Формотерол

На основании анализа популяционной фармакокинетики расчетный кажущийся объемраспределения формотерола в равновесном состоянии составляет 2400 л. В диапазоне

концентраций 10-500 нмоль/л связывание формотерола с белками плазмы составляло от 46% до 58%.

Биотрансформация

Будесонид

Будесонид подвергается существенной биотрансформации (приблизительно 90%) припервом прохождении через печень с образованием метаболитов с низкойглюкокортикостероидной активностью. Глюкокортикостероидная активность основныхметаболитов, 6β-гидроксибудесонида и 16α-гидроксипреднизолона, составляет менее 1%глюкокортикостероидной активности будесонида.

Гликопирроний

Согласно данным в литературе и результатам in vitro исследования на гепатоцитахчеловека, метаболизм играет незначительную роль в общей элиминации гликопиррония.

Установлено, что CYP2D6 является основным изоферментом, участвующем в метаболизме гликопиррония.

Формотерол

Основными путями метаболизма формотерола являются прямая глюкуронизация и О-деметилирование с последующей конъюгацией до неактивных метаболитов. Вторичныепути метаболизма включают деформилирование и конъюгацию с сульфатами.

Установлено, что основными изоферментами, отвечающими за О-деметилирование, являются CYP2D6 и CYP2C.

Элиминация

Будесонид

Будесонид выводится путем метаболизма главным образом под действием изоферментаCYP3A4. Метаболиты выводятся с мочой в неизменном виде или в коньюгированнойформе. Незначительное количество неизмененного будесонида было обнаружено в моче.Эффективный терминальный период полувыведения будесонида, установленный в анализепопуляционной фармакокинетики, составил 5 часов.

Гликопирроний

После внутривенного введения 0,2 мг меченного радиоактивным изотопом гликопиррония85% дозы выводилось с мочой в течение 48 часов после введения, небольшая частьрадиоактивности также выводилась с желчью. Эффективный терминальный периодполувыведения гликопиррония, установленный в анализе популяционнойфармакокинетики, составил 15 часов.

Формотерол

Выведение формотерола изучалось у шести здоровых участников исследования послеодновременного перорального и внутривенного введения меченного радиоактивнымизотопом формотерола. В этом исследовании 62% радиоактивности, связанной спрепаратом, выводилось с мочой, и 24% – с калом. Эффективный терминальный период

полувыведения формотерола, установленный в анализе популяционной фармакокинетики, составил 10 часов.

Особые группы пациентов

Возраст, пол, раса/этническая принадлежность и масса тела

Анализ популяционной фармакокинетики будесонида проводили на основе данных,полученных у 220 пациентов с ХОБЛ. Фармакокинетику будесонида наилучшим образомхарактеризует трехкомпартментная модель распределения с абсорбцией первого порядка.

Типичный клиренс (CL/F) будесонида составил 122 л/ч. Анализ популяционной фармакокинетики гликопиррония проводили на основе данных,полученных у 481 пациента с ХОБЛ. Фармакокинетику гликопиррония наилучшим образом характеризует двухкомпартментная модель распределения с абсорбцией первого порядка и линейным выведением. Типичный клиренс (CL/F) гликопиррония составил 166 л/ч.

Анализ популяционной фармакокинетики формотерола проводили на основе данных,полученных у 663 пациентов с ХОБЛ. Фармакокинетику формотерола наилучшимобразом характеризует двухкомпартментная модель распределения с постояннойскоростью абсорбции первого порядка и линейным выведением. Типичный клиренс(CL/F) формотерола составил 124 л/ч.Не требуется корректировать дозу препарата, исходя из влияния возраста, пола или массытела на параметры фармакокинетики будесонида, гликопиррония и формотерола.Не отмечено значительных различий общей системной экспозиции (AUC) всех трехдействующих веществ среди здоровых японцев, китайцев и европеоидов. В отношениидругих этнических групп или рас фармакокинетических данных недостаточно.

Пациенты пожилого возраста

На основании имеющихся данных коррекции дозы препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА пациентам пожилого возраста не требуется.В подтверждающих исследованиях препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА по показаниюХОБЛ приняли участие 343 пациента в возрасте 65 лет и старше. Общих различий в

безопасности или эффективности между данными пациентами и более молодыми пациентами не выявлено.

Нарушение функции печени

Исследования фармакокинетики препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА у пациентов снарушением функции печени не проводились. Поскольку будесонид и формотеролглавным образом подвергаются метаболизму в печени, у пациентов с нарушением функциипечени тяжелой степени можно ожидать увеличения экспозиции препарата.Гликопирроний выводится из системного кровотока главным образом почками, поэтомуне ожидается, что нарушение функции печени будет влиять на системную экспозицию.

Нарушение функции почек

Исследования по оценке влияния нарушения функции почек на фармакокинетику

будесонида, гликопиррония и формотерола не проводились.

Влияние нарушения функции почек на экспозицию будесонида, гликопиррония иформотерола в течение до 24 недель оценивали в ходе анализа популяционнойфармакокинетики. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) варьировала от 31до 192 мл/мин, что соответствует диапазону функции почек от нарушения функции почексредней степени до отсутствия нарушения функции почек. Моделирование системнойэкспозиции (AUC0-12) у пациентов с ХОБЛ с нарушением функции почек средней степени(рСКФ 45 мл/мин) показало, что AUC0-12 гликопиррония примерно на 68% выше посравнению с пациентами с ХОБЛ с нормальной функцией почек (рСКФ > 90 мл/мин). Неотмечено влияния функции почек на экспозицию будесонида или формотерола.

 Данные доклинической безопасности

На основании доклинических данных, полученных в рамках стандартных исследований

фармакологической безопасности, токсичности при многократном применении, генотоксичности и канцерогенного потенциала, специфический риск для человека не выявлен.

В исследованиях будесонида, гликопиррония и формотерола у животных отмечалась схожая токсичность, независимо от того, вводились препараты в комбинации или по отдельности. Эффекты были связаны с фармакологическим действием или незначительными адаптивными реакциями, обычно наблюдаемыми в исследованиях ингаляционной токсичности, и были дозозависимыми.

Исследования генотоксичности, канцерогенности или токсического действия нарепродуктивную функцию с препаратом БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА не проводились.

В исследованиях репродуктивной функции у животных показано, что глюкокортикостероиды, такие как будесонид, вызывают пороки развития (расщелина нёба,пороки развития скелета). Однако эти экспериментальные результаты, полученные у животных, не существенны для человека при применении препарата в рекомендуемой дозе. Будесонид не продемонстрировал опухолеобразующего потенциала умышей. У крыс наблюдалась повышенная частота развития гепатоцеллюлярных опухолей,что считают класс-специфическим эффектом у крыс после длительного воздействияглюкокортикостероидов.

В исследованиях репродуктивной функции у животных при применении формотерола наблюдалось незначительное снижение фертильности у самцов крыс при высокойсистемной экспозиции и имплантационная гибель плода, а также снижение выживаемостив раннем постнатальном периоде и массы тела при рождении при значительно болеевысокой системной экспозиции по сравнению с экспозицией, достигаемой при применениипрепарата в клинической практике. Незначительное увеличение частоты возникновениялейомиомы матки наблюдалось у крыс и мышей, получавших формотерол; данный эффектсчитается класс-специфическим эффектом у грызунов после длительного воздействиявысоких доз агонистов β2 -адренорецепторов.

В исследованиях репродуктивной функции у животных при применении гликопиррония отмечалось снижение массы плода крыс и кроликов, а также низкий прирост массы теладетенышей крыс перед прекращением лактации только при введении в очень высоких дозахпо сравнению с дозами, применяемыми в клинической практике. В исследованиях у крыс имышей продолжительностью 2 года доказательства канцерогенности не обнаружены.

Препарат БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА содержит вспомогательные вещества 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин и кальция хлорид, которые образуют высушенные по технологии пористые частицы, в жидком пропелленте норфлуране (HFA-134a) под давлением.

Безопасность норфлурана (HFA-134a) была всесторонне оценена в доклиническихисследованиях. 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин и кальция хлорид имеют долгуюисторию безопасного применения у человека и являются одобренными в миревспомогательными веществами. Кроме того, исследования токсичности при ингаляциипрепарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА не выявили признаков токсичности, связанной совспомогательными веществами

Препарат БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА показан в качестве поддерживающей терапии
хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) средней и тяжелой степени у взрослых
пациентов, у которых не достигнут надлежащий контроль заболевания при терапии
комбинацией ингаляционного глюкокортикостероида и β2 -адреномиметика длительного
действия или комбинацией β2 -адреномиметика длительного действия и антагониста
мускариновых рецепторов длительного действия (информацию о влиянии на контроль
симптомов и профилактику обострений см. в разделе 5.1).

Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ.

Резюме профиля безопасности

Поскольку препарат БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА содержит будесонид, гликопирроний и формотерол, при его применении могут возникать нежелательные реакции по типу итяжести аналогичные реакциям, описанным для этих действующих веществ при ихраздельном применении. Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов,получавших данный препарат, были пневмония (4,6%), головная боль (2,7%) и инфекциямочевыводящих путей (2,7%).

В оценку безопасности в рамках программы опорных клинических исследований препарата

БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА были включены 639 пациентов с ХОБЛ, принимавших участие водном 24-недельном исследовании функции легких и в долгосрочном продленном 28-недельном исследовании безопасности, а также 2144 пациента, принимавших участие в

одном 52-недельном исследовании частоты обострений ХОБЛ. Кроме того, 2137 пациентов

получали БГФ ДАИ 80/7,2/5,0 мкг (будесонид/гликопирроний/формотерола фумарата дигидрат в форме дозированного аэрозольного ингалятора) в 52-недельном исследовании частоты обострений ХОБЛ.

Резюме в форме таблицы нежелательных реакций

Табличный перечень нежелательных реакций составлен на основании опыта применения препарата в клинических исследованиях и опыта постмаркетингового применения.Частота возникновения нежелательных реакций представлена в следующей градации:очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (невозможно оценить по

имеющимся данным).

Системно-органный класс Предпочтительный термин Частота

Инфекции и инвазии Кандидоз полости рта, пневмония Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность Нечасто

Ангионевротический отек Частота неизвестна

Эндокринные нарушения

Признаки и симптомы системных эффектов глюкокортикостероидов, например, гипофункция надпочечников Очень редко

Нарушения метаболизма и питания

Гипергликемия Часто

Психические нарушения Тревожность, бессонница Часто

Депрессия, возбуждение, беспокойство, нервозность Нечасто

Нарушения поведения Очень редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль Часто

Тремор, головокружение Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Нечеткость зрения , катаракта, глаукома Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения Часто

Стенокардия, тахикардия, нарушения сердечного ритма (например, фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия и экстрасистолия) Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Дисфония, кашель Часто

Раздражение слизистой глотки, бронхоспазм Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота Часто

Сухость во рту Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кровоподтеки Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечные спазмы Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Инфекция мочевыводящих путей Часто

Задержка мочи Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Боль в груди Нечасто

Описание отдельных нежелательных реакций

Пневмония

В исследовании KRONOS продолжительностью 24 недели участвовали 1896 пациентов сХОБЛ от среднетяжелой до очень тяжелой степени (средний постбронходилатационныйОФВ1 при скрининге составлял 50% от должного, стандартное отклонение (СО) – 14%), из которых у 26% пациентов отмечалось обострение ХОБЛ в течение года до включения в исследование. Частота подтвержденных случаев пневмонии, зарегистрированных до 24недели, составила 1,9% (12 пациентов) в группе препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА (n=639),

1,6% (10 пациентов) в группе гликопиррония/формотерола фумарата дигидрата (ГФФ ДАИ

7,2/5,0 мкг) (n=625), 1,9% (6 пациентов) в группе будесонида/формотерола фумарата

дигидрата (БФФ ДАИ 160/5,0 мкг) (n=314) и 1,3% (4 пациента) в группе применения незаслепленного будесонида/формотерола фумарата дигидрата Турбухалер (БФФ ТБХ200/6 мкг) (n=318). В исследовании KRONOS при применении препарата БРЕЗТРИАЭРОСФЕРА летальных исходов в связи с пневмонией не отмечено.В исследовании ETHOS продолжительностью 52 недели участвовали 8529 пациентов(популяция безопасности) с ХОБЛ от среднетяжелой до очень тяжелой степени сосреднетяжелыми или тяжелыми обострениями в анамнезе в течение предшествующих 12месяцев (средний постбронходилатационный ОФВ1 при скрининге составлял 43% отдолжного, СО – 10%). Частота подтвержденной пневмонии составила 4,2% (90 пациентов)в группе препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА (n=2144), 3,5% (75 пациентов) в группебудесонида/гликопиррония/формотерола фумарата дигидрата (БГФ ДАИ 80/7,2/5 мкг)

(n=2124), 2,3% (48 пациентов) в группе ГФФ ДАИ 7,2/5,0 мкг (n=2125) и 4,5% (96

пациентов) в группе БФФ ДАИ 160/5,0 мкг (n=2136). В исследовании ETHOS в периодтерапии отмечено пять летальных исходов в связи с пневмонией (два случая в группе БГФ

ДАИ 80/7,2/5 мкг, три случая в группе ГФФ ДАИ и ни одного случая в группе препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата сцелью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск»лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского

экономического союза.

Российская Федерация 109074, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Формальные исследования лекарственных взаимодействий препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА не проводились.

Лекарственные препараты для лечения ХОБЛ

Сопутствующее применение препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА с другими лекарственнымипрепаратами, содержащими антихолинергик и/или агонист β2 -адренорецепторов длительного действия, не изучалось и не рекомендуется.

Метаболические взаимодействия

Метаболизм будесонида главным образом опосредован изоферментом CYP3A4 . Ожидается, что одновременное применение препарата с мощными ингибиторами

CYP3A, например, итраконазолом, кетоконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы и препаратами, содержащими кобицистат, увеличит риск развития системных нежелательных эффектов, поэтому такой комбинации следует избегать за исключением случаев, когда польза превышает повышенный риск развития системных глюкокортикостериодных нежелательных реакций, и в таких случаях следует осуществлять наблюдение за пациентами для выявления возможных системных глюкокортикостероидных нежелательных реакций. При краткосрочной терапии (1-2 недели) данное взаимодействие имеет ограниченую клиническую значимость, но должно

приниматься во внимание в случае длительной терапии мощным ингибитором CYP3A4.

Ограниченные данные о таком взаимодействии с высокими дозами ингаляционного будесонида указывают на то, что при применении итраконазола в дозе 200 мг один раз в сутки одновременно с ингаляционным будесонидом в однократной дозе 1000 мкг может значительно (в среднем, в четыре раза) повыситься его концентрация в плазме крови.Поскольку гликопирроний выводится главным образом почками, возможны потенциальные взаимодействия с лекарственными препаратами, влияющими на механизмы почечной экскреции. In vitro гликопирроний является субстратом почечных транспортеровOCT2 и MATE1/2К. При оценке влияния циметидина, модельного ингибитора OCT2 иMATE1, на распределение ингаляционного гликопиррония при их совместном применении наблюдалось ограниченное увеличение общей системной экспозиции (AUC 0-t) на 22% и небольшое снижение почечного клиренса на 23%.

В терапевтически значимых концентрациях формотерол не ингибирует изоферментыCYP450. В терапевтически значимых концентрациях будесонид и гликопирроний не ингибируют и не индуцируют изоферменты CYP450 .

Гипокалиемия, вызванная лекарственными препаратами

Сопутствующая терапия, включая производные ксантина, стероиды и диуретики, не относящиеся к калийсберегающим, может усиливать возможную исходную гипокалиемию. Гипокалиемия может увеличить предрасположенность к развитию аритмии у пациентов, принимающих сердечные гликозиды.

β-адреноблокаторы

Бета-адреноблокаторы (включая глазные капли) могут ослаблять или ингибироватьдействие формотерола. Следует избегать совместного применения β-адреноблокаторов,кроме случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Принеобходимости терапии β-адреноблокаторами предпочтение следует отдавать

кардиоселективным β-адреноблокаторам.

Другие фармакодинамические взаимодействия

Сопутствующее применение хинидина, дизопирамида, прокаинамида, антигистаминныхпрепаратов, ингибиторов моноаминоксидазы, трициклических антидепрессантов и фенотиазинов может удлинять интервал QT и повышать риск развития желудочковых аритмий. Кроме того, леводопа, левотироксин, окситоцин и алкоголь могут снижать толерантность сердечной мышцы к β2 -симпатомиметикам.

Сопутствующее лечение ингибиторами моноаминоксидазы, а также препаратами, обладающими подобными свойствами, такими как фуразолидон и прокарбазин, может вызвать развитие гипертензивных реакций.

Существует повышенный риск развития аритмии у пациентов, одновременно получающих анестезию препаратами галогенированных углеводородов.

Режим дозирования

Рекомендуемая и максимальная доза составляет две ингаляции два раза в сутки (две ингаляции утром и две ингаляции вечером).

В случае пропуска дозы ее следует применить как можно скорее, а следующую дозу применить в обычное время. Не следует применять двойную дозу, чтобы компенсировать забытую дозу.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется .

Пациенты с нарушением функции почек

Данный препарат можно применять в рекомендуемой дозе у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести. Также препарат в рекомендуемой дозе можно применять у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, но только в случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск

Пациенты с нарушением функции печени

Данный препарат можно применять в рекомендуемой дозе у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. Также препарат можно применять в рекомендуемой дозе у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, но только в случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск

Дети

Отсутствует опыт применения препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА у детей и подростков (в

возрасте до 18 лет) по показанию ХОБЛ.

Способ применения

Для ингаляционного применения.

Подробные инструкции см. в листке-вкладыше – информация для пациента.

Пациентов следует обучить правильному применению ингалятора и рекомендовать внимательно ознакомиться с инструкцией по применению.

Примечание: необходимо инструктировать пациентов:

• Не использовать ингалятор, если содержащийся внутри пакета из ламинированной алюминиевой фольги осушитель (десикант), высыпался из пакетика. Для достижениялучшего результата перед использованием ингалятор должен быть комнатной температуры.

• Подготовить ингалятор к использованию, встряхнув его и сделав 4 высвобождения препарата в воздух перед первым использованием или 2 высвобождения препарата, еслиингалятор не использовали более 7 дней, после еженедельной промывки или если его роняли.

• Прополоскать рот водой после ингаляции дозы препарата для снижения риска развития орофарингеального кандидоза. После полоскания воду выплюнуть, не глотать.Для обеспечения правильного применения препарата пациенты, которым сложносинхронизировать распыление с ингаляцией, могут использовать препарат БРЕЗТРИАЭРОСФЕРА со спейсером. Продемонстрирована совместимость со спейсеромАэрочамбер Плюс Флоу-Ву (Aerochamber Plus Flow-Vu) (см. раздел 5.2)

Передозировка препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА может привести к усилению признаков и симптомов антихолинергического и/или β2 -адренергического действия, наиболее частыеиз которых включают нечеткость зрения, сухость во рту, тошноту, мышечный спазм,тремор, головную боль, ощущение сердцебиения и систолическую гипертензию. При острой передозировке будесонида, даже в случае применения чрезмерных доз, неожидается клинически значимых эффектов. При длительном применении препарата в чрезмерных дозах может проявиться системное действие глюкокортикостероидов.

Лечение

Опыт лечения передозировки препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА ограничен. В случае передозировки следует проводить поддерживающую терапию с соответствующим мониторингом, при необходимости

Беременность

Данные о применении препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА у беременных женщин

отсутствуют.

Данные по применению ингаляционного будесонида у более чем 2500 женщин в период беременности не указывают на повышение тератогенного риска, связанного с применением будесонида. Исследования у человека с применением однократных доз показали, что очень небольшое количество гликопиррония проникает через плацентарный барьер. Адекватные данные о применении формотерола или гликопиррония у беременных женщин

отсутствуют.

Отсутствует опыт или доказательства проблем с безопасностью при применении пропеллента норфлурана (HFA-134a) у женщин во время беременности или в период грудного вскармливания. Однако исследования влияния HFA-134a на репродуктивную функцию и эмбриофетальное развитие у животных не выявили клинически значимых

нежелательных эффектов.

Исследования репродуктивной токсичности препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА у животных не проводились. Выявлено, что будесонид индуцирует эмбриофетальную токсичность у крыс и кроликов, что является класс-специфическим эффектом глюкокортикостероидов. При очень высоких дозах/системной экспозиции формотерол вызывал имплантационную гибель плода, а также снижение массы тела при рождении и выживаемости в раннем постнатальном периоде, в то время как гликопирроний не оказывал значимого влияния на

репродуктивную функцию.

При беременности препарат БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА следует применять только в случае,если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Грудное вскармливание

В исследовании клинической фармакологии было показано, что ингаляционный будесонидпроникает в материнское молоко. Однако в крови ребенка, получающего грудное вскармливание, будесонид не был выявлен. На основе фармакокинетических параметров можно полагать, что концентрация в плазме крови ребенка достигает менее 0,17% от концентрации в плазме крови матери. Таким образом, не ожидается влияния будесонида на ребенка, мать которого применяет препарат БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА в терапевтических дозах. Неизвестно, проникают ли гликопирроний или формотерол в материнское молоко.

Сообщалось о проникновении гликопиррония и формотерола в грудное молоко у крыс.

Применение препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА у кормящих грудью женщин возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает любой возможный риск для ребенка.

Фертильность

Исследования у крыс выявили незначительное снижение фертильности только при

применении в дозах, превышающих максимальную экспозицию формотерола у человека. Будесонид и гликопирроний по отдельности не оказывалинеблагоприятного влияния на фертильность у крыс. Маловероятно, что препарат БРЕЗТРИАЭРОСФЕРА при применении в рекомендуемой дозе будет влиять на фертильность учеловека.

Исследования по оценке влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. На основании фармакологическогопрофиля ожидается, что препарат БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работатьс механизмами. Тем не менее, головокружение является нечастым побочным эффектом, который необходимо учитывать при управлении транспортными средствами и механизмами.