Итраконазол АКОС капсулы 100 мг №14 в Петровском

Каждая капсула содержит итраконазола пеллеты (22%) — 0,460 г.

Состав пеллет:

Активное вещество:

Итраконазол — 0,100 г;

Вспомогательные вещества:

Гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза Е-5) — 0,1472 г, бутилметакрилата, диметиламиноэтилметакрилата и метилметакрилата сополимер [1 : 2 : 1] (эудрагит Е-100) — 0,0046 г, сахароза (сахар) — 0,2070 г.

Состав оболочки капсул:

Корпус: желатин, титана диоксид (E171), азорубин (кармуазин) E122;

Крышечка: желатин, титана диоксид (E171), индигокармин — F D&C Blue 2 (E132)

Твердые желатиновые капсулы № 0 непрозрачные розового цвета с крышечкой синего цвета. Содержимое капсул — сферические микрогранулы (пеллеты) от белого до кремового цвета.

Итраконазол — синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия, производное триазола. Механизм действия итраконазола заключается в ингибировании биосинтеза эргостерола — основного компонента клеточной мембраны гриба, участвующего в поддержании структурной целостности мембраны. Нарушение синтеза эргостерола приводит к изменению проницаемости мембраны и лизису клетки, что и обуславливает противогрибковый эффект препарата.

Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых грибами:

-        дерматофитами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum);

-        дрожжеподобными грибами (Candida spp., втомчислеС. albicans, С. tropicalis, С. parapsilosis, С. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включая H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis, Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и многими другими.

Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis являются наименее чувствительными к действию итраконазола видами Candida.

Основными типами грибов, развитие которых не подавляется итраконазолом, являются Zygomyces (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp), Fusarium spp., Scedosporium spp. и Scopulariopsis spp.

Устойчивость к азолам развивается медленно и часто является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы развития устойчивости включают в себя гиперэкспрессию гена ERG11, кодирующего фермент 14α-деметилазу, который является основной мишенью действия азолов, и точечные мутации ERG11, приводящие к уменьшению связывания ферментов с азолами и/или к активации транспортных систем, что приводит к увеличению выведения азолов. Наблюдалась перекрестная устойчивость Candida spp. к препаратам группы азолов, хотя устойчивость к одному препарату этой группы необязательно означает наличие устойчивости к другим препаратам группы азолов. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigatus, устойчивых к итраконазолу.

Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол накапливается в плазме крови при многократном приеме. Равновесная концентрация (Css) итраконазола, как правило, достигается в течение примерно 15 дней, при этом значения максимальной концентрации (Cmax) итраконазола и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») при многократном приеме в 4–7 раз выше, чем при однократном приеме. Максимальная равновесная концентрация итраконазола в плазме (Cssmax) составляет около 2 мкг/мл при назначении 200 мг итраконазола 1 раз в день. Конечный период полувыведения (T1/2) обычно составляет 16–28 часов при однократном приеме и 34–42 часа при многократном приеме. Концентрация итраконазола в плазме крови снижается до практически неопределяемого значения в течение 7–14 дней, после прекращения терапии в зависимости от назначенной дозы и продолжительности лечения. Клиренс итраконазола уменьшается при более высоких дозах в связи с насыщением путей его метаболизации в печени.

Абсорбция

Итраконазол быстро абсорбируется после приема внутрь. Cssmax неизмененного итраконазола в плазме достигается в течение 2–5 часов после перорального приема. Абсолютная биодоступность (F) итраконазола после перорального приема составляет около 55%. При пероральном применении максимальная F итраконазола отмечается при приеме капсул сразу после еды.

Всасывание итраконазола в капсулах снижено у пациентов с пониженной кислотностью желудочного сока, например, на фоне приема препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке (таких как антагонисты H2‑гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы), или у пациентов с ахлоргидрией на фоне различных заболеваний. Всасывание итраконазола натощак у таких пациентов увеличивается при приеме препарата одновременно с кислыми напитками (такими как недиетическая кола). Всасывание итраконазола остается неизменным при приеме препарата в дозе 200 мг однократно натощак совместно с недиетической колой после предварительного приема антагониста H2‑гистаминовых рецепторов ранитидина.

Экспозиция итраконазола ниже при приеме итраконазола в виде капсул по сравнению с экспозицией итраконазола. при приеме такой же дозы в виде раствора для приема внутрь.

Распределение

Итраконазол на 99,8% связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (гидроксиитраконазол связывается с альбумином на 99,6%). Также отмечено сродство к липидам. В несвязанном виде в плазме остается только 0,2% итраконазола. Кажущийся объем распределения (Vd) >700 л, что свидетельствует о его значительном распределении в тканях. Концентрации в легких, почках, костях, желудке, селезенке и мышцах, в 2–3 раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме, при этом концентрация препарата в тканях, содержащих кератин, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, тем не менее, была продемонстрирована эффективность итраконазола против возбудителей инфекций, присутствующих в цереброспинальной жидкости.

Метаболизм

Как было показано в исследованиях in vitro, CYP3A4 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме итраконазола. Итраконазол подвергается активному метаболизму в печени с образованием множества метаболитов. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковой активностью, сопоставимой с итраконазолом. Концентрации гидроксиитраконазола в плазме примерно в 2 раза превышают концентрацию итраконазола.

Экскреция

Итраконазол выводится преимущественно в форме неактивных метаболитов с мочой (35%) и калом (54%) в течение одной недели после приема раствора для приема внутрь. Почечная экскреция итраконазола и его активного метаболита гидроксиитраконазола составляет менее 1% от дозы препарата, введенной внутривенно. На основании результатов изучения фармакокинетики 14C‑меченого препарата после перорального приема выведение неизмененного итраконазола с калом варьирует от 3% до 18% от принятой дозы.

Поскольку перераспределение итраконазола из тканей, содержащих кератин, является незначительным, выведение итраконазола из этих тканей связано с регенерацией эпидермиса. В отличие от плазмы крови, концентрация итраконазола в коже сохраняется в течение от 2 до 4 недель после прекращения 4‑недельного лечения, а концентрация в кератине ногтя, где итраконазол может быть обнаружен уже через 1 неделю после начала лечения, сохраняется, по крайней мере, в течение 6 месяцев после окончания 3х‑месячного курса лечения.

Особые категории пациентов

Нарушение функции печени

Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. В ходе исследования фармакокинетики сравнивали фармакокинетические показатели пациентов с циррозом печени и здоровых добровольцев. У пациентов с циррозом печени при однократном приеме 100 мг итраконазола средняя Cmax в плазме была значительно ниже (на 47%), чем у здоровых пациентов. Средний T1/2 при приеме однократной дозы был увеличен у пациентов с циррозом печени и составлял 37 ± 17 часов по сравнению с 16 ± 5 часов для здоровых добровольцев. Средняя экспозиция итраконазола (AUC) была аналогичной у пациентов с циррозом печени и у здоровых добровольцев. Данные о длительном применении итраконазола у пациентов с циррозом печени отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Нарушение функции почек.

Данные о пероральном применении итраконазола для лечения пациентов с нарушениями функции почек ограничены. У пациентов с уремией, у которых средний клиренс креатинина (КК) составлял 13 мл/мин × 1,73 м2, системное воздействие итраконазола (AUC) было несколько ниже по сравнению с основной популяцией. Не выявлено значительного влияния гемодиализа или длительного перитонеального диализа, проводимого в амбулаторных условиях, на показатели фармакокинетики итраконазола (Tmax, Cmax и AUC0–8ч).

После однократного внутривенного введения препарата конечный T1/2итраконазола у пациентов с незначительным (определяется в исследовании как КК 50–79 мл/мин), средним (КК 20–49 мл/мин) или выраженным нарушением функции почек (КК <20 мл/мин) сходный с таковым у здоровых людей (диапазон средних значений 42–49 часов по сравнению с 48 часами у пациентов с нарушениями функции почек и здоровых добровольцев, соответственно). Общая экспозиция итраконазола, на основании оценки показателя AUC, была снижена у пациентов с умеренными и выраженными нарушениями функции почек примерно на 30% и 40%, соответственно, по сравнению с пациентами, у которых функция почек не нарушена.

Данные о длительном использовании итраконазола пациентами с нарушениями функции почек не доступны. Проведение диализа не влияет на T1/2 или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола.

Дети

Данные о фармакокинетике итраконазола у пациентов детского возраста ограничены. Клинические исследования фармакокинетики у детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением итраконазола в капсулах, растворе для приема внутрь и растворе для внутривенного введения. Индивидуальные дозы препарата в форме капсул и раствора для приема внутрь варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/день при приеме 1 или 2 раза в день. При приеме итраконазола в одной и той же суточной дозе 2 раза в день по сравнению с приемом 1 раз в день Cmax и Cmin были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов при приеме итраконазола 1 раз в день. Не было зарегистрировано существенных возрастных различий показателей AUC итраконазола и его общего клиренса; в редких случаях наблюдалась незначительная взаимосвязь между возрастом пациентов и значениями Vd препарата, Cmax и конечного T1/2. Установленный клиренс итраконазола и его Vd зависят от массы тела пациентов.

-        Поражения кожи и слизистых оболочек: вульвовагинальный кандидоз; дерматомикозы; отрубевидный лишай; кандидоз слизистой оболочки полости рта; грибковый кератит.

-        Онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжеподобными грибами.

-        Системные микозы: системный аспергиллез и кандидоз; криптококкоз (включая криптококковый менингит): у пациентов с иммунодефицитом и у всех пациентов с криптококкозом центральной нервной системы итраконазол должен назначаться только в случаях, если препараты 1‑й линии лечения не применимы в данном случае или не эффективны; гистоплазмоз; споротрихоз; паракокцидиоидомикоз; бластомикоз; прочие редко встречающиеся системные или тропические микозы.

-        Гиперчувствительность к итраконазолу или вспомогательным веществам.

-        Одновременный прием препаратов субстратов изофермента CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), таких как:

·         левацетилметадол, метадон;

·         дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин;

·         телитромицин у пациентов с нарушениями функции почек или печени тяжелой степени;

·         тикагрелор;

·         галофантрин;

·         астемизол, мизоластин, терфенадин;

·         алкалоиды спорыньи: дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин), элетриптан;

·         иринотекан;

·         луразидон, мидазолам для перорального приема, пимозид, сертиндол, триазолам;

·         бепридил, фелодипин, лерканидипин, нисолдипин;

·         ивабрадин, ранолазин;

·         эплеренон;

·         цизаприд, домперидон;

·         ловастатин, симвастатин, аторвастатин;

·         фезотеродин у пациентов с недостаточностью функции почек или печени умеренной, или тяжелой степени, солифенацин у пациентов с недостаточностью функции почек тяжелой степени и с недостаточностью функции печени, умеренной или тяжелой степени;

·         колхицин у пациентов с нарушениями функции печени или почек.

-        Хроническая сердечная недостаточность в настоящее время или в анамнезе (за исключением терапии жизнеугрожающих или других опасных инфекций см. раздел «Особые указания»).

-        Непереносимость фруктозы, дефицит сахаразы/изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

-        Детский возраст до 3 лет.

-        Беременность и грудное вскармливание.

С осторожностью

При циррозе печени; тяжелых нарушениях функции печени и почек; гиперчувствительности к азолам; у пожилых пациентов; у детей.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая единичные случаи; частота неизвестна — не может быть рассчитана на основании имеющихся данных.

Данные, полученные в ходе клинических исследований

В ходе проведения 107 открытых и двойных слепых клинических исследований с участием 8499 пациентов, где все пациенты хотя бы один раз приняли итраконазол, была проведена оценка безопасности лечения.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Нечасто: ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей.

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем:

Редко: лейкопения;

Частота неизвестна: нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Нечасто: гиперчувствительность.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто: головная боль;

Редко: гипестезия, парестезия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Редко: звон в ушах.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: боль в животе, тошнота;

Нечасто: диспепсия, запор, метеоризм, диарея, рвота;

Редко: дисгевзия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Нечасто: гипербилирубинемия, нарушение функции печени.

Нарушения со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки:

Нечасто: сыпь, зуд, крапивница.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Редко: поллакиурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Нечасто: нарушение менструального цикла;

Редко: эректильная дисфункция.

Осложнения общего характера и реакции в месте введения:

Редко: отечный синдром.

Ниже представлен список нежелательных реакций, связанных с приемом итраконазола в форме раствора для приема внутрь и/или раствора для внутривенного введения (за исключением побочных реакций, относящихся к категории «воспаления в месте инъекции», поскольку данные побочные реакции являются специфичными для лекарственной формы «раствор для внутривенного введения»).

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем:

Гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Анафилактоидные реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ:

Гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики:

Спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы:

Периферическая нейропатия, головокружение, сонливость.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:

Сердечная недостаточность, недостаточность левого желудочка, тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Отек легких, дисфония, кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Желудочно-кишечные расстройства.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Гепатит, желтуха, нарушение функции печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Эритематозная сыпь, гипергидроз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Миалгия, артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Недостаточность функции почек, недержание мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Генерализованные отеки, отек лица, боль в груди, гипертермия, боль, усталость, озноб.

Влияние на результаты лабораторных показателей и инструментальных исследований:

Повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови, повышение концентрации мочевины крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение активности печеночных ферментов, отклонение от нормы показателей общего анализа мочи.

Дети

Безопасность итраконазола оценивалась в 14 клинических исследованиях (4 двойных слепых, плацебо‑контролируемых исследования, 9 открытых исследований, и 1 — имеющее открытую фазу с последующей двойной слепой) с участием 165 детей в возрасте от 1 года до 17 лет. В ходе исследований было отмечено, что наиболее часто встречающимися побочными реакциями были: головная боль, рвота, боль в животе, диарея, нарушение функции печени, тошнота, крапивница. Характер побочных реакций, встречающихся у детей, схож с тем, что наблюдается у взрослых пациентов; тем не менее, частота побочных реакций у детей выше.

Побочные действия, зарегистрированные в пострегистрационном периоде(данные получены на основании спонтанных сообщений)

Представленная частота побочных реакций основана на клиническом опыте применения итраконазола в форме капсул после регистрации.

Со стороны иммунной системы:

Очень редко: сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические, анафилактоидные и аллергические реакции.

Нарушения метаболизма:

Очень редко: гипертриглицеридемия.

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень редко: тремор.

Со стороны органа зрения:

Очень редко: нечеткое зрение, диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Очень редко: стойкая или временная потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Очень редко: хроническая сердечная недостаточность.

Со стороны системы органов дыхания:

Часто: одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень редко: панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы:

Очень редко: тяжелое токсическое поражение печени (в том числе несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом).

Со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки:

Очень редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, алопеция, светочувствительность.

Влияние на результаты лабораторных показателей и инструментальных исследований:

Очень редко: повышение активности креатинфосфокиназы крови.

Средства, вызывающие индукцию ферментов печени (рифампицин, фенитоин), могут уменьшать концентрацию итраконазола в плазме.

При одновременном применении с препаратами, которые уменьшают кислотность желудочного сока (в т.ч. м-холиноблокаторы, антацидные средства, блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов), возможно уменьшение всасывания итраконазола.

При одновременном применении с препаратами, метаболизм которых осуществляется при участии изоферментов CYP3A, возможно увеличение интенсивности и/или длительности их эффектов. К числу таких препаратов относятся терфенадин, астемизол, цизаприд, мидазолам, триазолам (для приема внутрь), непрямые антикоагулянты, циклоспорин, дигоксин, блокаторы кальциевых каналов, хинидин, винкристин.

Для оптимальной абсорбции препарата Итраконазол необходимо принимать его сразу после еды. Капсулы следует глотать целиком.

Выведение препарата Итраконазол из кожи и ногтевой ткани осуществляется медленнее, чем из плазмы. Таким образом, оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются через 2–4 недели после окончания лечения при инфекциях кожи и через 6–9 месяцев после окончания лечения ногтевых инфекций.

* — продолжительность лечения может быть скорректирована в зависимости от эффективности лечения.

Особые группы пациентов

Дети

Данные о применении препарата Итраконазол для лечения детей ограничены. Применение препарата Итраконазол для лечения детей не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения превосходит потенциальный риск.

Пожилые патенты

Данные о применении препарата Итраконазол для лечения пациентов пожилого возраста ограничены. Рекомендуется использовать препарат Итраконазол для лечения пациентов данной категории, только если ожидаемая польза от лечения превышает потенциальные риски. При выборе дозы препарата для лечения пожилых пациентов рекомендуется учитывать снижение функции печени, почек и сердца, чаще встречающихся в пожилом возрасте, а также наличие сопутствующих заболеваний или прием других лекарственных средств.

Нарушения функции печени

Данные о применении перорального итраконазола для лечения пациентов с нарушениями функции печени ограничены. Следует с осторожностью назначать препарат данной категории пациентов.

Нарушения функции почек

Данные о применении перорального итраконазола для лечения пациентов с нарушениями функции почек ограничены. У некоторых пациентов, страдающих почечной недостаточностью, экспозиция итраконазола может быть снижена. Следует с осторожностью назначать препарат данной категории пациентов, в некоторых случаях может потребоваться изменение дозы лекарственного препарата.

Симптомы, наблюдаемые при передозировке итраконазолом, были сопоставимы с дозозависимыми побочными реакциями, наблюдаемыми при применении обычных доз препарата.

Лечение

Специфического антидота не существует. В случае передозировки следует проводить поддерживающую терапию, сделать промывание желудка раствором натрия бикарбоната, дать активированный уголь. Итраконазол не удаляется из организма при гемодиализе.

Не следует применять у пациентов с симптомами желудочковой дисфункции и указаниях в анамнезе на застойную сердечную недостаточность.

Не следует применять итраконазол у пациентов с заболеваниями печени. Однако в случаях крайней необходимости при циррозе печени и/или нарушении функции почек лечение итраконазолом проводят под контролем его уровня в плазме и с соответствующей коррекцией дозы.

При повышении активности трансаминаз печени итраконазол применяют в случаях, когда ожидаемая польза терапии превышает возможный риск поражения печени.

В случае применения итраконазола более 1 мес необходим контроль функции печени.

При развитии на фоне лечения симптомов сердечной недостаточности, нарушений функции печени, периферической невропатии итраконазол следует отменить.

С осторожностью применяют итраконазол при повышенной чувствительности к другим производным азола.

Использование в педиатрии

В настоящее время недостаточно данных о применении итраконазола у детей.

Отпускают по рецепту.

Капсулы

Противогрибковое средство, производное триазола.

Беременность.

Итраконазол не должен применяться при беременности, за исключением случаев, угрожающих жизни, и, если ожидаемый положительный эффект для матери превосходит возможный вред для плода. Данных о применении итраконазола в период беременности недостаточно. В пострегистрационном периоде были отмечены случаи врожденных аномалий (нарушения развития зрения, скелета, мочеполовой и сердечно-сосудистой систем, хромосомные нарушения, множественные пороки развития), однако причинно-следственная связь данных нарушений с приемом итраконазола достоверно не установлена. Данные о применении итраконазола в первом триместре беременности не выявили повышенного риска врожденных аномалий. Женщинам детородного возраста при лечении итраконазол ом необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.

Грудное вскармливание.

Итраконазол проникает в грудное молоко. В период лечения следует прекратить грудное вскармливание.

В настоящее время недостаточно данных о применении итраконазола у детей.

Исследования по изучению влияния итраконазола на способность управлять транспортными средствами и работать с техникой не проводилось. Необходимо принимать во внимание возможность возникновения побочных реакций, таких как головокружение, нарушение зрения и потеря слуха (см. «Побочное действие»). При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Капсулы твердые желатиновые, размер № 0, непрозрачные, розового цвета с крышечкой синего цвета; содержимое капсул - сферические микрогранулы (пеллеты) от белого до кремового цвета.

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.