Брилинта таблетки п/пл/о 60 мг №56 в Каменке

Состав на 1 таблетку:

Действующее вещество: тикагрелор 60 мг.

Вспомогательные вещества: маннитол 84 мг, кальция гидрофосфат 42 мг,карбоксиметилкрахмал натрия 6 мг, гипролоза 6 мг, магния стеарат 2 мг; оболочка таблетки : гипромеллоза 4,4 мг, титана диоксид (E 171) 2,2 мг, макрогол 400 0,4 мг,краситель железа оксид черный 0,001 мг, краситель железа оксид красный 0,01 мг.

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой  на одной стороне.

Начало действия

У пациентов со стабильным течением ишемической болезни сердца (ИБС) на фонеприменения ацетилсалициловой кислоты (АСК) тикагрелор начинает быстро действовать,что подтверждается результатами определения среднего значения ингибированияагрегации тромбоцитов (ИАТ): через 0,5 часа после приема нагрузочной дозы 180 мгтикагрелора среднее значение ИАТ составляет примерно 41%, максимальное значениеИАТ 89% достигается через 2-4 часа после приема препарата и поддерживается в течение2-8 часов. У 90% пациентов окончательное значение ИАТ более 70% достигается через 2часа после приема препарата.

Конец действия

При планировании аортокоронарного шунтирования (АКШ) риск кровотеченийвозрастает, если прием тикагрелора прекращают менее, чем за 96 часов до процедуры.

Данные о переходе с одного препарата на другой

Переход с клопидогрела 75 мг один раз в сутки на препарат Брилинта® 90 мг два раза всутки приводит к увеличению абсолютного значения ИАТ на 26,4%, а изменение терапиис тикагрелора на клопидогрел приводит к снижению абсолютного значения ИАТ на24,5%. Можно менять терапию с клопидогрела на тикагрелор без прерыванияантитромботического эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»).Клиническая эффективность и безопасность

Исследование PLATO (острый коронарный синдром)

В исследовании PLATO участвовало 18624 пациента, у которых за последние 24 часаразвились симптомы нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегментаST или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и которые лечились консервативно,или посредством чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), или АКШ. На фонеежедневной терапии АСК тикагрелор 90 мг дважды в сутки сравнивался с клопидогрелом75 мг в сутки в отношении эффективности в предупреждении развития комбинированнойконечной точки сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта за счетвлияния на частоту сердечно-сосудистых смертей и инфарктов миокарда.

Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)

Исследование PEGASUS TIMI-54 с участием 21162 пациентов проводилось для оценкипрофилактики атеротромботических осложнений при применении тикагрелора 90 мг двараза в сутки или 60 мг два раза в сутки в комбинации с низкой дозой АСК по сравнению с

монотерапией АСК у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе.

В исследование включали пациентов в возрасте 50 лет и старше с инфарктом миокарда ванамнезе (в течение 1-3 лет до рандомизации), и с как минимум, одним из следующих

факторов риска развития атеротромбоза: возраст ≥ 65 лет, сахарный диабет, требующий

лекарственной терапии, второй предшествующий инфаркт миокарда, подтвержденноемногососудистое поражение коронарных артерий или хроническое нарушение функции

почек нетерминальной стадии.

Препарат Брилинта® 60 мг два раза в сутки и 90 мг два раза в сутки в комбинации с АСКбыл эффективен в предотвращении атеротромботических осложнений (комбинированнойконечной точки сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта), споддержанием постоянного эффекта терапии в течение всего периода исследования, чтоприводило к снижению относительного риска (СОР) на 16% и снижению абсолютногориска (САР) на 1,27% при применении тикагрелора 60 мг и снижению СОР на 15% и САР

на 1,19% при применении тикагрелора 90 мг.

При сопоставимой эффективности тикагрелора 90 мг и 60 мг лучшие переносимость ипрофиль безопасности в отношении риска развития кровотечения и одышки показал тикагрелор 60 мг.

Препарат Брилинта® 60 мг два раза в сутки существенно снижал первичнуюкомбинированную конечную точку сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда иинсульта, со снижением каждого ее компонента: СОР сердечно-сосудистой смерти на17%, СОР инфаркта миокарда на 16% и СОР инсульта на 25%.Тикагрелор 60 мг в комбинации с АСК снижал число случаев сердечно-сосудистой

смерти и смерти от всех причин, хотя статистическая значимость не была достигнута.

Эффективность препарата Брилинта® 60 мг два раза в сутки была продемонстрирована уразличных подгрупп пациентов, независимо от массы тела, пола, анамнеза, региона, и независит от применения других сердечно-сосудистых средств, включаягиполипидемические препараты, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы«медленных» кальциевых каналов, нитраты и ингибиторы протонной помпы (см. раздел

«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Исследование THEMIS (ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет 2 типа)Исследование THEMIS с участием 19220 пациентов проводилось для оценкипрофилактики атеротромботических событий при применении препарата Брилинта® вкомбинации с низкой дозой АСК по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с ИБС исахарным диабетом 2 типа (СД2).В исследование включали пациентов в возрасте 50 лет и старше с ИБС, определяемой какЧКВ в анамнезе (58% популяции исследования) или АКШ в анамнезе (29%), или безкоронарной реваскуляризации в анамнезе, но с ангиографически подтвержденнымстенозом просвета ≥ 50% не менее 1 коронарной артерии (20%), и с СД2, получавшихтерапию гипогликемическим препаратом не менее 6 месяцев до начала исследования.Пациентов с инфарктом миокарда или инсультом в анамнезе не включали в исследование.В общей популяции исследования THEMIS препарат Брилинта® два раза в сутки вкомбинации с АСК был эффективен в профилактике атеротромботических событий(комбинированная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда иинсульт) по сравнению с АСК: отношение рисков (ОР) 0,90 (95% доверительный интервал(ДИ): 0,81, 0,99, р=0,0378), что соответствует СОР на 10% и САР на 0,73%. Эффект былобусловлен снижением отдельных компонентов комбинированной конечной точки,

инфаркта миокарда и инсульта, без различия в отношении сердечно-сосудистой смерти.

У пациентов исследования THEMIS, перенесших ЧКВ (n=11154), терапия препаратомБрилинта® в комбинации с АСК по сравнению с монотерапией АСК приводила кпрофилактике атеротромботических событий (комбинированная конечная точка:сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда и инсульт): ОР 0,85 (95% ДИ: 0,74, 0,97;номинальное значение p=0,0133), что соответствует СОР на 15%, САР на 1,19% с болееблагоприятным соотношением польза-риск, чем в общей популяции исследованияTHEMIS. При терапии препаратом Брилинта® в комбинации с АСК по сравнению смонотерапией АСК было зарегистрировано меньше событий для каждого из компонентовкомбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть: 174 (3,1%) против 183(3,3%), ОР 0,96 (95% ДИ 0,78, 1,18); инфаркт миокарда: 171 (3,1%) против 216 (3,9%), ОР0,80 (95% ДИ 0,65, 0,97); инсульт: 96 (1,7%) против 131 (2,3%), ОР 0,74 (95% ДИ 0,57, 0,96)).

Эффект терапии препаратом Брилинта® был сопоставим в подгруппах пациентов,

сформированных на основании характеристик пациентов, включая массу тела, пол,медицинский анамнез и географический региоон.

Тикагрелор демонстрирует линейную фармакокинетику, и экспозиция тикагрелора и активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональна дозе вплоть до 1260 мг.

Абсорбция

Тикагрелор быстро абсорбируется с медианой Тmax примерно 1,5 часа. Формирование

 основного циркулирующего в крови метаболита AR-C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро с медианой Тmax примерно 2,5 часа. После приеманатощак тикагрелора в дозе 90 мг Cmax составляет 529 нг/мл и AUC – 3451 нг*ч/мл.Соотношение Cmax и AUC метаболита к тикагрелору составляет 0,28 и 0,42,

соответственно.

Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36%. Прием жирной пищиприводит к повышению на 21% AUC тикагрелора и снижению на 22% Cmax активногометаболита, но не влияет на Cmax тикагрелора или AUC активного метаболита. Этинебольшие изменения имеют минимальную клиническую значимость; поэтому тикагрелорможно назначать вне зависимости от приема пищи.

Тикагрелор в виде суспензии измельченных таблеток в питьевой воде, принятой внутрь

или введенной в желудок через назогастральный зонд, биоэквивалентен тикагрелору,принятому внутрь в виде таблеток препарата Брилинта® (AUC и Cmax тикагрелора иактивного метаболита в диапазоне 80-125%). В случае приема суспензии первоначальнаяэкспозиция (через 0,5 и 1 час после приема) была выше, чем при приеме тикагрелора ввиде таблеток препарата Брилинта®, но в дальнейшем (от 2 до 48 часов) профильконцентраций был практически одинаковым.

Распределение

Объем распределения тикагрелора в равновесном состоянии составляет 87,5 л. Тикагрелори активный метаболит активно связываются с белками плазмы крови (> 99,0%).

Биотрансформация

CYP3A4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора иформирование активного метаболита, и их взаимодействия с другими субстратами CYP3Aварьируют от активации до ингибирования. Тикагрелор и активный метаболит являютсяслабыми ингибиторами гликопротеина Р (P-gp).Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, который также активен,что подтверждается результатами оценки связывания с P2Y12 рецептором АДФтромбоцитов in vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет примерно30-40% от экспозиции тикагрелора.

Выведение

Основной путь выведения тикагрелора – через печеночный метаболизм. При введениимеченного изотопом тикагрелора в среднем выделяется примерно 84% радиоактивности(57,8% с фекалиями, 26,5% с мочой). Выведение тикагрелора и активного метаболита с

мочой составляет менее 1% дозы. В основном активный метаболит выводится с желчью.

Средний период полувыведения тикагрелора и активного метаболита составлял 7 и 8,5

часов, соответственно.

Особые популяции пациентов

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов (в возрасте от 75 лет и старше) с ОКС отмечена более высокая

экспозиция тикагрелора (Cmax и AUC примерно на 25% выше) и активного метаболита посравнению с молодыми пациентами. Эти различия не считаются клинически значимыми(см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Не проводилась оценка тикагрелора у детей (см. раздел «Противопоказания»).

Пол

У женщин отмечена более высокая экспозиция тикагрелора и активного метаболита посравнению с мужчинами. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек

Экспозиция тикагрелора примерно на 20% ниже, а его активного метаболита примерно на17% выше у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренскреатинина < 30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе,AUC и Cmax препарата Брилинта® 90 мг, полученного в день без диализа, былисоответственно на 38% и 51% выше по сравнению с пациентами с нормальной функциейпочек. Схожее увеличение экспозиции отмечено при применении препарата Брилинта®

непосредственно перед диализом, показывая, что препарат Брилинта® не диализируется.

Экспозиция активного метаболита увеличивалась в меньшей степени. У пациентов стерминальной почечной недостаточностью влияние препарата Брилинта® на ИАТ независело от диализа и было аналогично наблюдаемому у пациентов с нормальнойфункцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Cmax и AUC тикагрелора были на 12% и 23% выше у пациентов с нарушением функциипечени легкой степени по сравнению со здоровыми добровольцами, однако влияниепрепарата Брилинта® на ИАТ было сопоставимым в обеих группах. Не требуетсякоррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой степенитяжести. Не проводились исследования тикагрелора у пациентов с нарушением функциипечени тяжелой степени, и отсутствует информация о параметрах фармакокинетики упациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (см. разделы«Противопоказания», «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Этнические группы

Средняя биодоступность препарата у пациентов-азиатов на 39% выше, чем у пациентов-

европеоидов. Биодоступность тикагрелора была на 18% ниже у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы, а в исследованиях клинической фармакологии экспозиция (Cmax и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40%(20% после коррекции на массу тела) выше, чем у европеоидов. Экспозиция у пациентов-испанцев или латиноамериканцев была схожей с таковой у европеоидов.

Профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе (инфаркт миокарда перенесен 1 год назад и более) и высоким риском развития атеротромботического осложнения (в комбинации с АСК).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к тикагрелору или любому вспомогательному веществу препарата.

• Активное патологическое кровотечение.

• Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе.

• Нарушение функции печени тяжелой степени.

• Совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4

(например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром).

• Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных об эффективности и

безопасности применения у данной группы пациентов).

• Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

• Предрасположенность к развитию кровотечения (например, в связи с недавно  полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, нарушением функции печени средней степени тяжести, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением) или повышенный риск травмы.

• Сопутствующая терапия препаратами, повышающими риск кровотечений (т.е. нестероидные противовоспалительные препараты, пероральные антикоагулянтыи/или фибринолитики) в течение 24 часов до приема препарата Брилинта®.

• Ранее перенесенный ишемический инсульт при длительности терапии более одного года (для пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе)

.• Пациенты с нарушением функции печени средней степени тяжести.

• Пациенты с риском развития брадикардии (например, пациенты без

электрокардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла,атриовентрикулярной блокадой 2-ой или 3-ей степени, обмороком, связанным сбрадикардией); совместное применение с препаратами, способными вызвать

брадикардию (см. раздел «Особые указания»).

• Пациенты с бронхиальной астмой и/или хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) в анамнезе.

• Пациенты в возрасте 75 лет и старше; пациенты с умеренной или тяжелой почечнойнедостаточностью; пациенты, получающие терапию антагонистами рецепторов ангиотензина II.

• Пациенты с гиперурикемией или подагрическим артритом.

• Сопутствующая терапия дигоксином; мощными ингибиторами гликопротеина P и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, верапамил и хинидин);селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (например, пароксетин,сертралин и циталопрам); препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел

«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»

Краткий обзор профиля безопасности

Профиль безопасности препарата Брилинта® оценивали в двух исследованиях фазы 3 (PLATO и PEGASUS), включавших более 39000 пациентов (см. «Фармакодинамика»). Ниже представлены нежелательные реакции, отмечавшиеся в этих клинических исследованиях. В исследовании PLATO пациенты, получавшие препарат Брилинта®, чаще прекращали терапию из-за развития нежелательных явлений, чем пациенты, получавшие клопидогрел (7,4 по сравнению с 5,4%).

В исследовании PEGASUS частота прекращения лечения из-за развития нежелательных явлений была выше при приеме препарата Брилинта®, чем при монотерапии АСК (16,1% в группе тикагрелора 60 мг + АСК по сравнению с 8,5% в группе монотерапии АСК).

Наиболее часто отмечавшимися нежелательными реакциями у пациентов, принимавших тикагрелор, были кровотечения и одышка (см. «Особые указания»). Список нежелательных реакций представлен в виде таблицы. Нежелательные реакции из клинических исследований препарата Брилинта® изложены по классу систем органов и частоте развития и перечислены в порядке убывания серьезности. Частота развития нежелательных реакций определяется с использованием следующих условных обозначений: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000) очень редко (<1/10000); неуточненной частоты (невозможно оценить по полученным данным).

Таблица

Нежелательные реакции по частоте развития и классу систем органов, отмечавшиеся в клинических исследованиях фазы 3 PLATO и PEGASUS

aНапример кровотечение из опухоли мочевого пузыря, опухоли желудка, опухоли толстой кишки.

b Например повышенная тенденция к образованию синяков, спонтанная гематома, геморрагический диатез.

c Отмечено при постмаркетинговом применении.

d Приведена частота отклонений лабораторных показателей (повышение концентрации мочевой кислоты выше ВГН от исходного значения, которое было в пределах нормы или менее НГН. Повышение концентрации креатинина >50% от исходного значения), а не частота сообщений о нежелательных явлениях.

e Например конъюнктивальное, ретинальное, интраокулярное кровоизлияние.

f Например эпистаксис (носовое кровотечение), кровохарканье.

g Например гингивальное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка.

h Например экхимоз, кожная геморрагия, петехия.

i Например гемартроз, кровоизлияние в мышцу.

j Например гематурия, геморрагический цистит.

k Например вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузное кровотечение.

l Например ушиб, травматическая гематома, травматическое кровотечение.

Описание некоторых нежелательных реакций

Кровотечение

В исследованиях PLATO и PEGASUS использовались следующие определения кровотечения:

- большое летальное/угрожающее жизни кровотечение по определению PLATO: летальное, или любое внутричерепное кровоизлияние, или кровотечение в полость перикарда с тампонадой сердца; или с гиповолемическим шоком или тяжелой артериальной гипотензией, требующие применения вазоконстрикторов/инотропных препаратов или проведения оперативного вмешательства, или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации Hb более, чем на 50 г/л, или трансфузией 4 или более единиц эритроцитов.

- большое иное кровотечение по определению PLATO: вызывающее существенную недееспособность пациента, или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации Hb на 30–50 г/л, или трансфузией 2–3 ЕД эритроцитов.

- малое кровотечение по определению PLATO: требует медицинского вмешательства для остановки или лечения кровотечения.

- большое кровотечение по определению TIMI: летальное, или любое внутричерепное кровоизлияние, или клинически явные признаки кровотечения, связанного со снижением концентрации Hb на 50 г/л или более, или если данные о Hb отсутствуют, то снижение гематокрита на 15%.

- большое иное кровотечение по определению TIMI: не летальное, не внутричерепное большое кровотечение.

- малое кровотечение по определению TIMI: клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации Hb на 30–50 г/л.

- кровотечение, требующее медицинского вмешательства, по определению TIMI: требует медицинского вмешательства или приводит к госпитализации или неотложному обследованию.

- летальное кровотечение: приводит к смерти пациента в течение 7 дней.

Данные о случаях кровотечений в исследовании PLATO (оценка по Каплан-Мейер (%) к 12-му мес)

Брилинта® и клопидогрел не различались по частоте больших кровотечений в целом по критериям PLATO (11,6 и 11,2% соответственно), летальных/угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO (5,8% в обеих группах). Однако частота совокупности больших и малых кровотечений по критериям PLATO была выше в группе тикагрелора (16,1%) по сравнению с клопидогрелом (14,6%; р=0,0084). Отмечено несколько случаев летального кровотечения: 20 (0,2% пациентов) в группе тикагрелора и 23 (0,3% пациентов) в группе клопидогрела.

Возраст, пол, масса тела, этническая принадлежность, географический регион, сопутствующие заболевания, сопутствующая терапия, анамнез, включая предшествующий инсульт и транзиторную ишемическую атаку, не влияли на частоту больших кровотечений в целом и несвязанных с процедурами по критериям PLATO. Не было выявлено групп с повышенным риском развития кровотечений.

Кровотечение, связанное с АКШ: В исследовании PLATO у 42% пациентов из 1584 (12% из когорты), подвергнутых АКШ, развивались большие летальные/угрожающие жизни кровотечения без различий в обеих группах лечения. Летальное кровотечение, связанное с АКШ, отмечалось у 6 пациентов в каждой группе лечения (см. «Особые указания»).

Кровотечение, не связанное с АКШ, и кровотечение, не связанное с процедурами: Брилинта® и клопидогрел не отличались по частоте случаев большого летального/угрожающего жизни кровотечения, не связанного с АКШ по критериям PLATO, но при применении тикагрелора чаще развивались большие кровотечения в целом по критериям PLATO (4,5% по сравнению с 3,8%; р=0,0264). Если удалить случаи развития кровотечений, связанных с процедурами, в группе тикагрелора отмечалось больше кровотечений (3,1%), чем в группе клопидогрела (2,3%; р=0,0058). Прекращение лечения вследствие кровотечений, не связанных с процедурами, было более частым на фоне тикагрелора (2,9%) по сравнению с клопидогрелом (1,2%; p<0,001).

Внутричерепное кровоизлияние: В группе тикагрелора развивалось больше внутричерепных кровоизлияний, не связанных с процедурами (n=27 кровоизлияний у 26 пациентов, 0,3%), чем в группе клопидогрела (n=14 кровоизлияний, 0,2%), из которых 11 кровоизлияний на тикагрелоре и 1 на клопидогреле были летальными. Однако не было значимых различий по общему числу летальных кровотечений. Процент внутричерепных кровоизлияний был низким в обеих группах лечения, учитывая значительные сопутствующие заболевания и факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений в исследуемой популяции.

Данные о случаях кровотечений в исследовании PEGASUS (оценка по Каплан-Мейер (%) на 36-й мес)

В исследовании PEGASUS большие кровотечения по определению TIMI при применении препарата Брилинта® 60 мг 2 раза в сутки возникали чаще (2,3%), чем при монотерапии АСК (1,1%). Не наблюдалось повышения риска развития летальных кровотечений, а только незначительное увеличение частоты внутричерепного кровоизлияния (0,6%) по сравнению с монотерапией АСК (0,5%). Отмечено несколько случаев летальных кровотечений: 11 (0,3%) в группе препарата Брилинта® 60 мг и 12 (0,3%) в группе монотерапии АСК. Повышенный риск развития больших кровотечений по определению TIMI при применении препарата Брилинта® 60 мг был обусловлен главным образом более высокой частотой других больших кровотечений по определению TIMI за счет явлений со стороны ЖКТ.

На фоне применения препарата Брилинта® 60 мг отмечено повышение частоты больших или малых кровотечений по определению TIMI (3,4% при применении препарата Брилинта® 60 мг по сравнению с 1,4% при монотерапии АСК), больших кровотечений по определению PLATO (3,5 по сравнению с 1,4%) и больших или малых кровотечений по определению PLATO (15,2 по сравнению с 6,2%). Прекращение лечения вследствие кровотечений было более частым при приеме препарата Брилинта® 60 мг, чем при монотерапии АСК (6,2 и 1,5% соответственно). Большинство этих кровотечений были менее тяжелыми (классифицировали как кровотечения, требующие медицинского вмешательства, по определению TIMI), например носовое кровотечение, кровоподтек, гематомы.

Профиль большого кровотечения по определению TIMI, большого или малого кровотечения по определению TIMI и большого кровотечения по определению PLATO у препарата Брилинта® 60 мг был сопоставим в нескольких заранее определенных подгруппах (например, в зависимости от возраста, пола, массы тела, расы, географического региона, сопутствующих заболеваний, сопутствующей терапии и истории болезни).

Внутричерепное кровоизлияние: спонтанное внутричерепное кровоизлияние отмечали со схожей частотой при применении препарата Брилинта® 60 мг и монотерапии АСК (n=13 кровоизлияний, 0,2% в обеих группах лечения). Частота внутричерепного кровоизлияния вследствие травмы и процедуры была немного выше при применении препарата Брилинта® 60 мг (n=15 кровоизлияний, 0,2%) по сравнению с монотерапией АСК (n=10 кровоизлияний, 0,1%). Отмечено 6 летальных внутричерепных кровоизлияний при приеме препарата Брилинта® 60 мг и 5 — при монотерапии АСК. Частота внутричерепного кровоизлияния была низкой в обеих группах лечения, учитывая значительные сопутствующие заболевания и факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений в исследуемой популяции.

Одышка

В исследовании PLATO нежелательные явления в виде одышки развивались у 13,8% пациентов, получавших тикагрелор 90 мг 2 раза в сутки, и у 7,8% пациентов, принимавших клопидогрел 75 мг 1 раз в сутки. Большинство явлений одышки были от слабых до умеренных по своей интенсивности и часто разрешались без отмены проводимой терапии. Обычно одышка развивалась в начале терапии и у 87% пациентов представляла собой однократный эпизод. Одышка в виде серьезного нежелательного явления отмечалась у 0,7% пациентов, получавших тикагрелор, и у 0,4% пациентов, принимавших клопидогрел.

Пациенты, у которых отмечали развитие одышки, были более пожилыми и зачастую исходно с одышкой, застойной сердечной недостаточностью, ХОБЛ или бронхиальной астмой. Данные исследования PLATO не свидетельствуют о том, что более высокая частота развития одышки на фоне препарата Брилинта® связана с развитием нового или ухудшением имеющегося заболевания сердца или легких. Препарат Брилинта® не влияет на показатели функции внешнего дыхания (см. «Особые указания»).

В исследовании PEGASUS одышка отмечалась у 14,2% пациентов, принимавших препарат Брилинта® 60 мг 2 раза в сутки, и у 5,5% пациентов на монотерапии АСК. Как и в исследовании PLATO, большинство случаев одышки были от слабых до умеренных по своей интенсивности (см. «Особые указания»).

Тикагрелор главным образом является субстратом изофермента CYP3A4 и слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом P-gp и слабым ингибитором P-gp и может увеличивать экспозицию субстратов P-gp.

Препарат Брилинта®, применяемый одновременно с ацетилсалициловой кислотой, показан:

• для профилактики атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе (инфаркт миокарда перенесен один год и более назад) и высоким риском атеротромботических осложнений;

• для профилактики атеротромботических осложнений у пациентов в возрасте 50 лет и старше с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа, без инфаркта миокарда и (или) инсульта в анамнезе, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

Для приема внутрь. Препарат Брилинта® можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Для пациентов с затруднением глотания таблетку препарата Брилинта® 60 мг следует
измельчить до состояния мелкого порошка, размешать в половине стакана питьевой воды
и сразу же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительной половиной
стакана питьевой воды и выпить полученную суспензию. Суспензию можно также
вводить через назогастральный зонд (CH8 или большего размера). После введения
суспензии необходимо промыть назогастральный зонд водой для того, чтобы доза
препарата полностью попала в желудок пациента.
Дозирование
Перед началом применения препарата Брилинта® (в комбинации с АСК) пациенты
должны прекратить текущую антиагрегантную терапию.
Пациенты, принимающие препарат Брилинта®, должны ежедневно принимать низкую
поддерживающую дозу АСК (75-150 мг), если отсутствуют специфические противопоказания.
Инфаркт миокарда в анамнезе
Пациентам с инфарктом миокарда в анамнезе (инфаркт миокарда перенесен один год и
более назад) не требуется нагрузочная доза препарата Брилинта®, рекомендуемая доза – 60 мг два раза в сутки.
Рекомендуется длительная терапия препаратом Брилинта®, кроме случаев клинической
необходимости в досрочной отмене препарата (см. раздел «Фармакодинамика»). Опыт
применения препарата Брилинта® 60 мг свыше трех лет у пациентов с инфарктом
миокарда в анамнезе отсутствует.
Пациенты могут начать терапию препаратом Брилинта® 60 мг два раза в сутки через один
год после инфаркта миокарда, независимо от предшествовавшей антиагрегантной терапии
и от наличия перерывов в терапии.
Пациенты, начавшие прием препарата Брилинта® 90 мг два раза в сутки в период ОКС,
через один год могут продолжить терапию препаратом Брилинта® 60 мг два раза в сутки без перерывов.
Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет 2 типа у пациентов, перенесших
чрескожное коронарное вмешательство
Пациентам в возрасте 50 лет и старше с ИБС и СД2, без инфаркта миокарда и (или)
инсульта в анамнезе, перенесшим ЧКВ, не требуется нагрузочная доза, рекомендуемая
доза – 60 мг два раза в сутки. Рекомендуется длительная терапия препаратом Брилинта®,
кроме случаев клинической необходимости в досрочной отмене препарата (см. раздел «Фармакодинамика»).
Пропуск приема дозы
Cледует избегать перерывов в терапии. Пациент, пропустивший прием препарата
Брилинта®, должен принять только одну таблетку 60 мг (следующая доза) в намеченное время.
Преждевременная отмена терапии
Преждевременная отмена любой антиагрегантной терапии, включая препарат Брилинта®,
может повысить риск сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта в
результате основного заболевания. Необходимо избегать преждевременного прекращения приема препарата.
Перевод на терапию
При переводе пациентов на препарат Брилинта® первую дозу следует назначить через 24
часа после приема последней дозы другого антиагрегантного препарата.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Не требуется коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушением функции почек
Не требуется корректировать дозу препарата у пациентов с нарушением функции почек
(см. раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушением функции печени
Не проводились исследования препарата Брилинта® у пациентов с нарушением функции
печени тяжелой степени, применение препарата у этих пациентов противопоказано (см.
раздел «Противопоказания»). Информация о терапии пациентов с нарушением функции
печени средней степени тяжести ограничена. Не требуется коррекции дозы препарата
пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени (см. разделы
«Фармакокинетика», «Особые указания»).
Дети
Безопасность и эффективность препарата Брилинта® у детей младше 18 лет по
одобренному у взрослых показанию не установлены (см. раздел «Противопоказания»).

Тикагрелор хорошо переносится в однократной дозе препарата до 900 мг.

Симтомы: в единственном исследовании с увеличением дозы неблагоприятное воздействие на ЖКТ было дозолимитирующим. Другими клинически значимыми нежелательными реакциями, которые могут наблюдаться при передозировке, являются одышка и желудочковые паузы (см. «Побочные действия»). В случае передозировки следует осуществлять наблюдение на предмет этих потенциальных нежелательных реакций с возможным мониторированием ЭКГ.

Лечение: не ожидается, что тикагрелор выводится при гемодиализе (см. «Особые указания»), антидот неизвестен. При передозировке следует проводить симптоматическую терапию в соответствии с локальными стандартами. В связи с ингибированием тромбоцитов увеличение продолжительности кровотечения является предполагаемым фармакологическим действием передозировки препарата Брилинта®, поэтому при развитии кровотечения необходимо проводить соответствующие поддерживающие мероприятия.

Риск развития кровотечения

При назначении препарата Брилинта^® пациентам с повышенным риском развития кровотечений следует оценить соотношение пользы от профилактики атеротромботических осложнений и риска развития кровотечений.

При наличии клинических показаний препарат Брилинта^® следует применять с осторожностью в следующих ситуациях:

• предрасположенность пациентов к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, нарушением функции печени средней степени тяжести, активным или недавним кровотечением из ЖКТ). Применение препарата Брилинта^® противопоказано у пациентов с активным патологическим кровотечением, внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе, нарушением функции печени тяжелой степени;
• сопутствующее применение препаратов, которые могут повысить риск развития кровотечения (например, НПВС, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики, принимаемые в течение 24 ч до приема препарата Брилинта^®).

Отсутствуют данные о гемостатической эффективности трансфузий тромбоцитов при применении тикагрелора у пациентов; циркулирующий тикагрелор может ингибировать трансфузированные тромбоциты в крови. Т.к. при сопутствующем применении препарата Брилинта^® и десмопрессина не уменьшалось стандартизированное время кровотечения, то маловероятно, что десмопрессин будет эффективно купировать клинически значимое кровотечение.

Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) и/или терапия рекомбинантным фактором Vlla могут усиливать гемостаз. После установления причины кровотечения и его купирования можно возобновить терапию тикагрелором.

Хирургические операции

Перед запланированной операцией или началом приема новых препаратов пациенту следует проинформировать врача о приеме препарата Брилинта^®.

В исследовании PLATO у пациентов, подвергающихся АКШ, при применении препарата Брилинта^® было больше кровотечений в сравнении с клопидогрелом при прекращении терапии за 1 день до хирургического вмешательства, но частота развития больших кровотечений после отмены терапии за 2 или более дней до хирургического вмешательства была схожей в сравнении с клопидогрелом. Если пациент подвергается плановой операции и не желателен антитромботический эффект, то терапию препаратом Брилинта^® следует прекратить за 7 дней до операции.

Пациенты с предшествующим ишемическим инсультом

Пациенты с ОКС с предшествующим ишемическим инсультом могут принимать препарат Брилинта^® в течение до 12 месяцев (исследование PLATO).

В исследование PEGASUS не были включены пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе с предшествующим ишемическим инсультом. Поэтому при отсутствии данных следует с осторожностью проводить терапию длительностью более 1 года.

Пациенты с нарушением функции печени средней степени тяжести

Опыт применения препарата Брилинта^® у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести ограничен, поэтому следует соблюдать осторожность. Применение препарата Брилинта^® противопоказано у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени.

Пациенты с риском развития брадикардии

В связи с выявлением в ранее проведенном клиническом исследовании, в основном, бессимптомных желудочковых пауз, пациенты с повышенным риском развития брадикардии (например, пациенты без кардиостимулятора, у которых диагностирован СССУ, AV-блокада сердца II или III степени; обморок, связанный c брадикардией) не были включены в основное исследование для оценки безопасности и эффективности тикагрелора. Поэтому в связи с ограниченным клиническим опытом применения препарата у этих пациентов рекомендуется с осторожностью назначать тикагрелор таким пациентам.

Дополнительная осторожность необходима при совместном применении препарата Брилинта^® с препаратами, способными вызвать брадикардию. Однако не отмечалось клинически значимых побочных эффектов при совместном применении с одним или более препаратами, которые могут вызвать брадикардию (например, 96% пациентов одновременно принимали бета-адреноблокаторы, 33% - блокаторы кальциевых каналов, включая дилтиазем и верапамил, и 4% - дигоксин).

В ходе подисследования PLATO с использованием суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом больше пациентов в острой фазе ОКС имели желудочковые паузы ≥3 секунд. Повышение числа желудочковых пауз, зарегистрированных с помощью суточного мониторирования по Холтеру, на фоне приема тикагрелора отмечалось чаще у пациентов с хронической сердечной недостаточностью по сравнению с общей популяцией в острой фазе ОКС, но не на первом месяце или по сравнению с клопидогрелом. Паузы у этих пациентов не сопровождались последующими нежелательными клиническими последствиями (обмороки и установка кардиостимулятора).

Одышка

Одышка при применении препарата Брилинта^® обычно слабая или умеренная по своей интенсивности, часто проходит по мере продолжения терапии препаратом. Пациенты с бронхиальной астмой/ХОБЛ могут иметь повышенный абсолютный риск одышки при приеме препарата Брилинта^®. У пациентов с бронхиальной астмой/ХОБЛ в анамнезе тикагрелор следует применять с осторожностью. Механизм одышки при приеме тикагрелора не выяснен. Если у пациента развился новый эпизод одышки, сохраняется или усилилась одышка во время применения препарата Брилинта^®, необходимо провести полноценное обследование, и в случае непереносимости, прием препарата следует прекратить.

Другие указания

На основании наблюдаемого в исследовании PLATO взаимодействия между АСК в поддерживающей дозе и относительной эффективностью тикагрелора по сравнению с клопидогрелом, совместное применение АСК в высокой поддерживающей дозе (более 300 мг) и тикагрелора не рекомендуется.

По рецепту.

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Фармакологическое действие - антиагрегантное.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать соответствующие методыконтрацепции, чтобы избежать беременности во время терапии препаратом Брилинта®.

Беременность

Данные о применении тикагрелора у беременных женщин отсутствуют или ограничены.В исследованиях на животных тикагрелор вызывал незначительное снижение прибавкимассы тела у самок, снижение жизнеспособности новорожденного животного и его массытела, замедление роста. Препарат Брилинта® не рекомендован во время беременности.

Период грудного вскармливания

Доступные фармакодинамические, токсикологические данные у животных показали, чтотикагрелор и его активные метаболиты выделяются с молоком. Не может быть исключенриск для новорожденного/младенца. Решение о прекращении грудного вскармливанияили отмене терапии препаратом Брилинта® необходимо принимать с учетом пользы

грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери.

Фертильность

Тикагрелор не оказывал влияния на фертильность самцов и самок животных.

Безопасность и эффективность препарата Брилинта^® у детей и подростков в младше 18 лет по одобренному у взрослых показанию не установлена.

Не проводилось исследований влияния препарата Брилинта^® на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Предполагается, что препарат Брилинта^® не влияет или в незначительной степени влияет на способность управлять транспортом и механизмами. Во время терапии препаратом Брилинта^® сообщалось о головокружении и спутанности сознания. В случае развития данных явлений пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и другими механизмами.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 60 мг -56 таб в уп

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.